Nove smernice Evropskega združenja za pediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in prehrano za diagnostiko celiakije
Povzetek
Diagnostična merila za celiakijo Evropskega združenja za pediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in prehrano (ESPGHAN) so bila nazadnje revidirana leta 1990. Od takrat je prišlo do številnih novosti v razumevanju bolezni in razvoja novih, bolj zanesljivih diagnostičnih metod.
Nova diagnostična merila ločijo glede na način diagnostičnega postopka dve skupini otrok in mladostnikov: otrok in mladostnike s simptomi, ki kažejo na celiakijo in asimptomatske otroke in mladostnike, ki so izpostavljeni večjemu tveganju za razvoj celiakije.
V skupini, kjer posumimo na celiakijo zaradi značilnih simptomov (prva skupina) diagnoza temelji na dokazu prisotnosti za celiakijo značilnih protiteles proti tkivni transglutaminazi. V večini primerov je še vedno potrebno opraviti biopsijo sluznice tankega črevesa in dokazati za celiakijo značilne spremembe. Pri preiskovancih, pri katerih odkrijemo zelo visoko zvišan titre protiteles proti tkivni transglutaminazi (več kot 10-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti), lahko razmišljamo o postavitvi diagnoze brez biopsije sluznice tankega črevesa. V tem primeru moramo uporabiti natančen protokol z dodatnimi laboratorijskimi testi.
V drugi skupini preiskovancev, kjer na celiakijo posumimo zaradi večjega tveganja in ne zaradi težav, diagnoza temelji na pozitivnih seroloških testih in značilnih histoloških spremembah sluznice tankega črevesa. Pri teh skupini je zelo pomembno tudi genetsko testiranje oz. dokaz prisotnosti za celiakijo značilnega zapisa HLA-DQ2 in HLA-DQ8, saj je celiakija malo verjetna, kadar pri preiskovancu ne odkrijemo takšnega zapisa.
Uvod
Revidirane smernice Evropskega združenja za pediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in prehrano (ESPGHAN) za diagnostiko in zdravljenje celiakije so bile objavljene pred več kot 20 leti. V tem času se je poznavanje in razumevanje celiakije zelo spremenilo. Sedaj vemo, da celiakija ni samo enteropatija (bolezen črevesja), ampak gre za sistemsko bolezen, ki lahko prizadene več organov. Vemo, da je za celiakijo značilna močna genetska nagnjenost, ki je povezana predvsem s človeškimi HLA geni DQ2 in DQ8. Hkrati pa imamo na voljo zelo specifične teste za dokazovanje prisotnosti za celiakijo značilnih protiteles proti tkivni transglutaminazi tipa 2 (TG-2).
Zaradi vsega navedenega je prišlo do redifinicije celiakije in tako danes smatramo, da je celiakija imunsko posredovana sistemska bolezen, ki jo izzovejo gluten in sorodni prolamini v žitih pri genetsko občutljivih posameznikih in za katero je značilna variabilna kombinacija od glutena odvisnih kliničnih znakov, prisotnosti za celiakijo značilnih protiteles, zapisa za HLA-DQ2 ali HLA-DQ8 in enteropatije.
Med protiteles,a ki so značilna za celiakijo, uvrščamo protitelesa proti tkivni transglutaminazi (t-TG), antiendomizijska protitelesa (EMA) in protitelesa proti deamidiranemu preptidu gliadina (DGP).
Pri katerih otrocih in mladostnikih moramo opraviti teste za celiakijo?
Celiakija se lahko kaže z veliko različnimi nespecifičnimi zanki in simptomi. Pomembno je, da na celiakijo ne posumimo le pri otrocih z značilnimi znaki s strani prebavil, temveč tudi pri otrocih, ki imajo manj jasno klinično sliko, saj ima lahko neprepoznana bolezen resen posledice. Dostopnost visoko zanesljivih seroloških preiskav in drugih diagnostičnih metod omogoča zanesljivo diagnozo. Pri tem se diagnostični postopek razlikuje med simptomatskimi in asimptomatskimi otroci in mladostniki.
Skupina 1: Otroci in mladostniki s simptomi in znaki kronične ali ponavljajoče driske, z zaostankom v razvoju, izgubo telesne teže, nizko rastjo, zapoznelo puberteto, amenorejo, slabokrvnostjo zaradi pomanjkanja železa, slabostmi in bruhanjem, kroničnim bolečinami v trebuhu, trebušnimi krči ali napihnjenostjo, kroničnim zaprtjem, kronično utrujenostjo, ponavljajočimi aftami v ustih, herpetiformnim dermatitisom oz. podobnimi kožnimi spremembami, patološki zlomi kosti, osteopenijo ali osteoporozo in patološkimi testi jetrnih encimov.
Skupina2: Asimptomatski otroci in mladostnik s povečanim tveganjem za razvoj celiakije, kot so otroci s sladkorno boleznijo tipa 1, avtoimunimi boleznim ščitnice, Downovim sindromom, Turnerjevim sindrom, Williamsovim sindromom, selektivnim pomanjkanjem imunoglobulinov A (IgA), avtoimunskimi boleznimi jeter, in predvsem bližnji sorodniki znanih bolnikov s celiakijo.
Diagnostične metode
Testi za odkrivanje za celiakijo značilnih protiteles
Za celiakijo so najbolj značilna protitelesa proti tikvni transglutaminazi (t-TG) in antiendomizijska protitelesa (EMA). Tudi določanje protiteles proti deamidiranemu peptidu gliadina (DGP) je zelo zanesljiv test. Za zlati serološki standard smatramo protitelesa Ema, ki so se v dosedanji praksi izkazala za najzanesljivejša. Ta test daje le kvalitativne podatke o prisotnosti ali odsotnosti protiteles, medtem ko nam testi za določanje protiteles t-TG ali DGP dajejo kvantitativne rezultate, prav tako pa so opredeljene tudi mejne normalne vrednosti s pomočjo katerih lahko opredelimo relativno koncentracijo teh protiteles. Pri serološkem testiranju je vedno potrebno opredeliti kateri razred protiteles smo določali (IgG ali IgA).
Za ustrezno razlago rezultatov seroloških testov je potrebno opredeliti koncentracijo serumskih imunoglobulinov A (IgA), starost bolnika in količino zaužitega glutena ter morebitne podatke o uporabi imunosupresivnih zdravil. Pri preiskovancih, ki imajo normalne vrednosti serumskih IgA je dovolj določanje za celiakijo značilnih protiteles razreda IgA. Zelo pozorni moramo biti tudi pri morebitnih predhodnih dietnih ukrepih. Če je preiskovanec zaradi kakršnegakoli razloga omejil vnos glutena ali je bil celo na strogi brezglutenski dieti, negativnega rezultata serološkega testiranja ne moremo šteti za zanesljivega in na podlagi tega ne moremo sklepati o prisotnosti ali odsotnosti bolezni. Zato moramo vsakršno obliko brezglutenske diete pred postavitvijo zanesljive diagnoze strogo odsvetovati.
Testov za določanje protiteles proti gliadinu (AGA), ki so bili prvi serološki testi v diagnostiki celiakije, ne smemo več priporočati v rutinski uporabi, saj njihova občutljivost in specifičnost nista ustrezni za klinično prakso.
HLA testiranje – določanje zapisa HLA-DQ2 in HLA-DQ8
Tipizacija HLA-DQ2 oz. HLA-DQ8 je zelo uporabno orodje za izključevanje možnosti razvoja celiakije, saj je diagnoza v primeru negativnega rezultata zelo malo verjetna. HLA testiranje je treba opraviti pri bolnikih z negotov diagnozo celiakije, na primer pri bolnikih z negativnimi titri za celiakijo specifičnih protiteles in blagimi spremembami v bioptih sluznice tankega črevesa. Genetsko testiranje je pomembno pri otrocih, pri katerih obstaja močan klinični sum za prisotnost celiakije. Kadar so titri za celiakijo specifičnih protiteles zelo visoki in se odločamo o tem, da morda biopsije črevesne sluznice ne bi opravili, se namreč priporoča določitev zapisa za HLA-DQ2 oz. HLA-DQ8, saj nam pozitivni izvid dodatno potrjuje končno diagnozo. HLA testiranje vedno opravimo pri asimptomatskih otrocih in mladostnikih, ki imajo večje tveganje za razvoj celiakije, saj s tem lahko opredelimo tiste bolnike, pri katerih bomo nadaljevali diagnostični postopek z dokazovanjem za celiakijo značilnih protiteles in s histološkim pregledom bioptov sluznice tankega črevesa.
Histološki pregled bioptov sluznice tankega črevesa
Histološke spremembe sluznice tankega črevesa pri celiakiji so lahko različne intenzitete, lahko neenakomerno zajamejo površino sluznice in se pri majhnem deležu bolnikov s celiakijo pojavijo le v začetnem delu dvanajstnika (bulbusu). Takšne spremembe niso značilne samo za celiakijo in jih najdemo tudi v drugih enteropatijah. Biopte sluznice tankega črevesa moramo odvzeti iz začetnega dela dvanajstnika (bulbus) (vsaj en biopt) in iz drugega ali tretjega dela dvanajstnika (vsaj štiri biopte). Poročilo patohistološkega pregleda mora vsebovati opis usmerjenosti vzorca, prisotnost ali odsotnost normalnih resic oz. stopnjo atorfije resic in oceno globine črevesnih kript. Opredeliti mora tudi razmerje resice/kripte in število intraepitelnih limfocitov (IEL), kar je osnova za razvrščanje sprememb s klasifikacijo po Marsh-u oz. Oberhuber-ju.
Diagnostični pristop k otroku ali mladostniku s simptomi ali znaki, ki kažejo na celiakijo
Dokazovanje prisotnosti za celiakijo značilnih protiteles je prvo orodje, ki se uporablja za odkrivanje bolnikov, pri katerih moramo opraviti nadaljnje preiskave za potrditev ali izključitev celiakije. Preiskovanci morajo uživati normalne količine glutena. Priporočljivo je, da je začetni test določitev protiteles proti t-TG razreda IgA v serumu preiskovanca. Če predhodno niso znani podatki o celokupnih serumskih IgA, jih je treba določiti sočasno z določitvijo protiteles. Pri preiskovancih s primarnim ali sekundarnim pomanjkanjem IgA, je v diagnostiki celiakije treba določiti protitelesa razreda IgG. Pri simptomatskih bolnikih, pri katerih je bilo opravljeno začetno testiranje s hitrimi testi (»point-of-care« testi [POC]), je nujno potrebno potrditi rezultat s klasičnimi serološkimi testi. Čeprav nekateri objavljeni podatki kažejo, da lahko POC testi dosežejo visoko natančnost v diagnostiki celiakije, je treba njihovo diagnostično vrednost še dodatno potrditi.
Testi za merjenje protiteles proti DGP se lahko uporabijo kot dodatni test pri bolnikih, pri katerih so drugi testi negativni, a je na podlagi klinične slike verjetnost za celiakijo velika, še posebej, kadar gre za bolnike mlajše od 2 let.
Če so testi za določanje za celiakijo specifičnih protiteles razreda IgA negativni (pri osebi, ki ima sicer normalno koncentracijo serumskih IgA), je izredno malo verjetno, da je celiakijo vzrok za težave, ki so prisotne pri bolniku. Nadaljnji diagnostični koraki niso priporočljivi, razen v primerih, ko so prisotne posebne okoliščine (otrok mlajši od 2 let, omejen vnos glutena pred začetkom diagnostičnega postopka, hudi simptomi, družinska nagnjenost ali prisotnost drugih s celiakij povezanih bolezni ter prejemanje imunosupresivnih zdravil).
Pri bolnikih, pri katerih ne odkrijemo prisotnosti protiteles proti t-TG, EMA in proti DGP, so pa prisotni hudi simptomi in je postavljeno močan klinični sum na celiakijo, je priporočljivo opraviti biopsijo sluznice tankega črevesa in določitev zapisa HLA-DQ. Če histološke preiskave kažejo spremembe, ki so značilne za celiakijo, hkrati pa ne dokažemo prisotnosti zapisa za HLA-DQ2 in/ali HLA-DQ8, je verjetnost za celiakijo zelo majhna in je potrebno razmišljati o drugih diagnozah. Pri teh bolnikih lahko diagnozo celiakije postavimo šele po pozitivnem obremenitvenem testu in z večkratnimi biopsijami.
Kadar opravimo biopsijo sluznice tankega črevesa med rutinskim pregledom zgornjih prebavil zaradi drugih gastrointestinalnih težav, histološki pregled pa razkrije spremembe, ki so značilne za celiakijo, moramo opraviti teste za določitev za celiakijo značilnih protiteles in HLA tipizacijo. Če ne odkrijemo zvišanih vrednosti protiteles in/ali zapisa za HLA-DQ2 ali HLA-DQ8, je potrebno razmišljati o drugih vzrokih za enteropatijo (npr. prehranske alergije, avtoimunske enteropatije).
Kaj moramo storiti, ko odkrijemo prisotnost za celiakijo značilnih protiteles?
Diagnozo celiakije naj vedno postavi pediatrični gastroenterolog ali pediater z enako dobrim poznavanjem celiakije. Brezglutensko dieto je treba uvesti šele po končanem diagnostičnem postopku, ko je bila končna diagnoza potrjena. Zdravstveni delavci se morajo zavedati, da je prehod na brezglutensko dieto, ko celiakija še ni bila potrjena ali izključena, lahko škodljiv. Za celiakijo značilna protitelesa moramo določiti tudi pri otrocih in mladostnikih pred prehodom na brezglutensko dieto, ki jo nameravamo uvesti zaradi alergije na pšenico.
Klinični pomen pozitivnih protiteles proti t-TG ali proti DGP moramo potrditi s histološkimi preiskavami, razen kadar so izpolnjeni pogoji, ki dovoljujejo možnost, da razmislimo o opustitvi potrditvene biopsije. Kadar histološki pregled pokaže spremembe, ki so skladne s celiakijo (spremembe po Marsh-u tip 2-3), je diagnoza celiakije potrjena. Kadar pa histološki pregled pokaže normalno sluznico tankega črevesa (Marsh 0) ali pa se prikaže le povečano število intraepitelijskih limfocitov (več kot 25 limfocitov na 100 epitelnih celic, Marsh 1), je za potrditev dokončne diagnoze potrebno opraviti dodatne diagnostične korake.
V katerih primerih lahko postavimo diagnozo tudi brez biopsije sluznice tankega črevesa?
Pri otrocih in mladostnikih z znaki ali simptomi, ki kažejo na celiakijo in visokimi titri protiteles proti t-TG, ki presegajo 10-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, je verjetnost za atrofijo sluznice tankega črevesa (Marsh 3) velika. V tem primeru se lahko pediatrični gastroenterolog pogovori s starši in bolnikom (odvisno od njegove starosti) o možnih dodatnih laboratorijskih preiskavah (EMA, HLA), ki jih je potrebno opraviti za potrditev celiakije brez biopsije sluznice tankega črevesa. Prisotnost za celiakijo značilnih protiteles je potrebno preveriti z dokazom prisotnosti protiteles EMA ob ponovnem odvzemu krvi. Če so ob ponovnem testiranju protitelesa EMA prisotna, je diagnoza celiakija zelo verjetna in novo odkriti bolnik lahko začne zdravljenje z brezglutensko dieto. Priporočljivo je, da pri bolnikih pri katerih smo sprejeli odločitev, da biopsije sluznice tankega črevesa ne bomo opravili, preverimo HLA zapis, da dodatno podpremo diagnozo.
Diagnostični pristop k asimptomatskim otrokom in mladostnikom s povečanim tveganjem za razvoj celiakije.
Kadar je dostopno, mora biti HLA testiranje test prvega izbora pri asimptomatskih otrocih in mladostnikih s povečanim tveganjem za razvoj celiakije. Odsotnost zapisa za HLA-DQ2 in HLA-DQ8 pomeni, da je celiakija zelo malo verjetna in nadaljnje spremljanje s serološkimi testi ni potrebno. Če je bolnik HLA-DQ2 in/ali HLA-DQ8 pozitiven, ali je homozigot za samo z beta verigo kompleksa HLA-DQ2 (DQB2*0202), ali kadar HLA testiranje ni bilo opravljeno, je potrebno določiti prisotnost protiteles proti t-TG in določitev koncentracije serumskih IgA (po možnosti ne pred starostjo 2 let). Če so ob tem protitelesa negativna, je priporočljivo periodično spremljanje.
Pri preiskovancih z večjim tveganjem za razvoj celiakije so lahko prisotna nihanja serumskih ravni za celiakijo značilnih protiteles, še posebej protiteles proti t-TG in proti DGP. Zato moramo pri tej skupini preiskovancev v diagnostičnem postopku vedno prikazati tudi prisotnost morebitne enteropatije. Če je bilo začetno testiranje izvedeno s hitrimi testi za določanje protiteles je nujno potrebno potrditi rezultat s klasičnimi serološkimi testi.
Da bi se izognili nepotrebnim biopsijam sluznice tankega črevesa pri preiskovancih z nizkimi titri za celiakijo značilnih protiteles (tj.j. manj ko trikratnik zgornje meje normalnih vrednosti), je priporočljivo izvesti bolj specifičen dokaz prisotnosti protiteles EMA. Če je EMA test pozitiven, je potrebno opraviti biopsijo sluznice tankega črevesa. Če je EMA test negativen, je smiselno ponoviti serološko testiranje ob prehrani, ki vsebuje gluten v 3 do 6 mesečnih intervalih.
Spremljanje bolnikov in obremenitev z glutenom.
Če je diagnoza celiakija postavljena v skladu z diagnostičnimi merili, navedenimi zgoraj, mora otrok začeti zdravljenje z brezglutensko dieto. Priporočljivo je, da družina prejme strokovno pomoči pri dietetiku. Bolnike je treba redno spremljati, da preverimo izboljšanje klinične slike in normalizacijo titrov za celiakijo značilnih protiteles. Čas normalizacije seroloških testov je odvisen od začetne ravni, cilj pa je doseči normalizacijo znotraj 12 mesecev po postavitvi diagnoze.
Pri bolnikih, ki izpolnjujejo diagnostična merila za celiakijo, ni treba opravljati ponovne biopsije tankega črevesa po prehodu na brezglutensko dieto, razen kadar ni kliničnega odziva na strogo dieto (kar moramo preveriti z natančnim dnevnikom prehrane). V teh primerih je smiselno opraviti dodatne preiskave, ki lahko vključujejo tudi nadaljnje biopsije.
Obremenitev z glutenom običajno ni potrebna, razen v izjemnih primerih. Izvedemo jo lhako, kadar je postavljen dvom v osnovno diagnozo. Pred obremenitvijo je potrebno opraviti HLA tipizacijo in biopsijo sluznice tankega črevesa, obremenitev pa je potrebno izvajati pod rednim in strogim nadzorom. Obremenitven e izvajamo pri otrocih mlajših od 5 let in pri otrocih v fazi pubertetne rasti, razen kadar je otrok HLA-DQ2 in HLA DQ8 negativen ali je predhodno začel z brezglutensko dieto brez ustreznega testiranja. Dnevni vnos glutena pri obremenitvi mora vsebovati vsaj običajno količino glutena (približno 15g/dan). V času obremenitve je potrebno določiti titer protiteles proti t-TG. Velja, da se je bolezen ponovila in je s tem diagnoza celiakije dokončno potrjena, kadar pride do porasta titra za celiakijo značilnih protiteles in kliničnega in/ali histološkega poslabšanja. Kadar nivo protiteles ne poraste, lahko obremenitev po 2 letih končamo, vendar so priporočljive periodične biopsije ob normalni prehrani, saj lahko pride do ponovitve šele kasneje v življenju.
Zaključek
Nova diagnostična merila za celiakijo pri otrocih in mladostnikih ločijo dve skupini bolnikov. Bolnike s kliničnimi simptomi oz. znaki in bolnike brez simptomov, ki imajo večje tveganje za razvoj celiakije. Pri prvi skupini bolnikov lahko v nekaterih primerih razmišljamo celo o opustitvi biopsije sluznice tankega črevesa, vendar samo v primerih, ko je titer za celiakijo značilnih protiteles proti t-TG izredno visok (več kot 10-krat višji kot je zgornja meja normalnih vrednosti). V tem primeru moramo opraviti potrditveno serološko testiranje z določitvijo protiteles Ema in genetsko testiranje oz. določanje zapisa HLA.
Pri drugi skupini bolnikov igra genetsko testiranje za prisotnost zapisa za HLA-DQ2 in HLA-DQ8 še pomembnejšo vlogo, saj omogoča opredelitev tistih preiskovancev, pri katerih zaradi negativnih rezultatov genetskih preiskav nadaljnja diagnostika ni potrebna. Pri ostalih moramo še vedno opraviti serološko testiranje in biopsijo sluznice tankega črevesa.
Bolnike s celiakijo je po postaviti diagnoze in zdravljenju z brezglutensko dieto potrebno redno spremljati.